公元前319年，魏国把张仪逐回到秦国 。公孙衍主张合纵，而且得到了东方各国的支持，被任命为魏国宰相 。
公孙衍登上魏国相位，标志着东方各国的合纵联盟再次形成 。公孙衍说服诸侯，组织起魏、赵、韩、燕、楚五个国家的兵马，联合出兵攻打秦国 。但由于各国利害不同，各国君主各有打算，实际出兵的只有韩、赵、魏三国 。
联军气势汹汹攻到函谷关，遭到秦国出兵反击，结果竟不堪一击，一战而溃 。魏国遭受损失较大，转而向秦国请求讲和，于是五国纷纷退兵 。秦国乘胜追击，攻打没有求和的赵国 。齐国也落井下石，趁机进攻赵国 。赵国连遭惨败，大将几乎丧尽，损兵8万多人 。“五国伐秦”宣告失败 。
再任韩相
公孙衍发动五国合纵攻秦失败后，魏国大臣田需乘机指责、中伤公孙衍 。魏襄王不再信任公孙衍，魏国大权接着由田需所掌握 。公孙衍在魏国呆不下去了，打算到韩国去 。
公孙衍对中伤自己的田需十分不满，于是就向魏襄王建议请齐国公子田文接替自己当宰相 。魏襄王同意后，公孙衍到齐国请来了田文，自己则去韩国当了宰相 。
这样，公孙衍为韩国宰相，田文为魏国宰相，而且取得齐国宰相田婴的支持，合纵的形势又好转了 。
公孙衍虽然被排挤出了魏国，但他的政敌田需等却仍然无法高兴起来 。继任宰相田文是惹不起的齐国公子，此时还没有什么知名度，但不久便大放异彩，史称“孟尝君” 。
在公孙衍的策划下，新一轮的合纵运动已经紧锣密鼓地展开 。秦惠王为此深感不安，决定发兵攻打韩国 。战斗打响后，韩国明显不占优势，其他盟国竟然无人发兵相救 。
前线日益吃紧，主张和秦连横的韩国大臣公仲朋，建议割地讲和，与秦国一起伐楚 。楚怀王听到这个消息，急忙作出出兵救韩的样子，让战车停满了通向中原的大道 。韩国接到报告，非常高兴，立即下令取消了入秦求和的计划 。
秦王大怒，下令向韩国发起更加猛烈的进攻 。两军相持一年多，韩军被打得大败 。公孙衍无力回天，只好逃走 。
无力回天
公孙衍极具战略眼光，他不仅注重联合东方各国，甚至把秦国西方的小国义渠，也拉进了合纵伐秦同盟 。
义渠是西方少数民族政权，多年来始终与秦国为敌 。在公孙衍积极组织合纵之际，义渠的国君恰好来到魏国 。公孙衍求见义渠君，告诉他，秦国和东方各国交战时，就会奉上重礼讨好义渠;与各国和平时，就会掠夺义渠 。他希望义渠国君警惕这一点，不要被秦国所蒙蔽 。后来，秦国出动大军攻打韩国时，献上“文绣千匹、好女百人”与义渠修好 。义渠君果如公孙衍所言，趁机发兵攻打秦国，大破秦军 。由于本土遭到破坏，秦国不得不暂时放弃对六国的战争 。
然而，公孙衍虽然组织了多次对秦国的进攻，却几乎均以失败而告终 。当然，这并不意味着他的策略是错误的，而说明各国离心离德，根本没有很好地贯彻他的合纵策略 。
纵观战国局势，实力雄厚的，向来靠拳头说话;实力较弱的，只能靠外交手腕 。公孙衍首创的合纵策略，是当时弱小国家对抗以求得生存的最好策略，甚至是唯一办法 。如果各国能够按照他提出的策略团结起来，共同抗秦，那么天下局势就会发生改变，历史也会改写 。合纵的失败并非公孙衍的失败，而是各国君主的失败 。当时，已经无人能把那些目光短浅、形形色色的君主们凝聚到一起，他们患得患失、左右排徊，即使公孙衍倾尽心血，也是无力回天 。
公孙衍战国时期著名的政治家、外交家，合纵事业的创始人，与张仪齐名 。但史书关于他生平事迹的记载并不详细，流传下来的事迹也不多 。《史记》有公孙衍传，系附于张仪传 。《战国策》中只有几条零星的记载 。
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