然而王邑等人自恃兵力强大，根本听不进这一适宜的意见，坚持先攻下昆阳，再进击更始农民军主力 。于是动用全部兵力列营百余座，猛攻昆阳不已 。并傲慢地扬言：“百万之师，所过当灭，今屠此城，蹀血而进，前歌后舞，顾不快耶！”40余万王邑军轮番向昆阳城发起进攻，并挖掘地道，制造云车，企图强攻取胜 。昆阳守军别无退路，遂依靠城内人民的支持，合力抵抗，坚守危城，多次击退王邑军的进攻，予敌人以很大的消耗和挫折 。
严尤眼见昆阳城屡攻不下，己军日趋被动，遂再次向王邑建议：“围城必须网开一面，使城中守军逃出一部分到宛阳城下，去散布恐怖情绪，以动摇敌军的军心，瓦解敌军的士气 。”可是刚愎自用的王邑依然未能采纳 。刘秀等人抵定陵、郾县后，说服不愿出兵的诸营守将，于六月初一率领步骑万余人驰援昆阳 。此时王邑军久战疲惫，锐气早已丧失殆尽，这就为更始军击破它提供了机遇 。
刘秀亲率千余援军步骑为前锋，在距王邑军二、三公里处列成阵势，准备接战 。王邑、王寻等人自恃兵力雄厚，骄妄轻敌，只派出数千人迎战 。刘秀率众奋勇进攻，反复猛冲，当场斩杀王邑军数十人，取得了初战的胜利，大大振奋了士气 。这时候，更始起义军主力已攻占宛城三日，但捷报还未传到昆阳 。刘秀为了鼓舞全军士气，动摇敌人军心，便制造了攻克宛城的战报，用箭射入昆阳城中；又故意将战报遗失，让王邑军拾去传播 。
这一消息一经散布，昆阳城中的守军士气更为高涨，守城更为坚决；而王邑军则由于顿兵昆阳坚城，久攻不下，且闻宛城失陷，士气更为沮丧 。胜利的天平开始向起义军这一边倾斜了 。刘秀在取得初战胜利后，又善于捕捉战机，乘敌人士气沮丧和主帅妄狂轻敌的弱点，精选勇士三千人，出敌不意地迂回到敌军的侧后，偷偷地涉过昆水（今河南叶县辉河），向王邑大本营发起极其猛烈的攻击 。
在此时王邑等人依旧轻视汉军，未把刘秀放在眼里，同时又担心州郡兵失去控制，遂下令各营勒卒自持，不准擅自出兵，而由自己和王寻率领万人迎战刘秀的冲杀 。然而，王邑这一做法造成严重的恶果：在刘秀所率的精兵的猛烈进攻下，王邑手下的万余人马很快陷入被动挨打的困境、阵势大乱 。可诸将却又因王邑有令在先，谁也未敢去救援，致使王邑军败溃，王寻也做了刀下之鬼 。
昆阳城内的守军见敌军主帅已脱离部队，敌军阵势已乱，也乘势及时出击，内外夹攻，杀声震天动地，打得王邑全军一败涂地 。王邑军的将卒们见大势已去，遂纷纷逃命，互相践踏，积尸遍野 。这时又恰遇大风飞瓦，暴雨如注，滍水剧涨，王邑军涉水逃跑而被淹死的不计其数，使得滍水为之不流，只有王邑、严尤等少数人狼狈逃脱，窜入洛阳 。
至北，昆阳之战就在更始起义军歼灭王莽军主力，并尽获其全部装备和辎重的辉煌胜利中结束了 。昆阳之战，是绿林、赤眉起义中的决定性一战 。它聚歼了王莽赖以维持统治的军队主力，为起义军胜利进军洛阳、长安，最终推翻新莽统治创造了有利的条件 。在昆阳之战中，王莽军的兵力有42万人，而更始起义军守城和外援的总兵力加在一起也不过2万人 。
【昆阳小宗地在哪里,1月昆明主城仅成交1宗地】然而在兵力对比如此悬殊的情况下，起义军竟能取得全歼敌人的辉煌胜利，这决不是偶然的 。归结其要旨，大约有这么几条：政治上反抗王莽暴政统治，符合广大民众的愿望和要求，因而得到民众的拥护和支持，这是昆阳之战中起义军取胜的深厚政治根源 。军事上，起义军实施了坚守昆阳，牵制敌人，调集兵力，积极反攻的正确做法，严重迟滞了王邑军的行动，消耗了它的实力，牢牢地掌握了战场攻守的主动权 。
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