就在赵高害李斯、杀胡亥，子婴杀赵高，秦朝内部一团糟的时候，农民起义军在陈胜、吴广之后，再次掀起了反秦的第二波浪潮 。
公元前208年，赵高害死李斯，成为秦朝丞相 。同年，章邯打败陈胜领导的起义军 。但秦末农民起义并未就此被扑灭，项梁等人在南方拥立楚王室后裔熊心为名义上的盟主，仍以楚怀王为号，联合各路诸侯继续反秦 。
大泽乡起义发生后，会稽郡守殷通找到项梁说：“现在中原地区全乱了，这显然是上天要灭亡秦朝啊 。所谓‘先下手为强，后下手遭殃’，我打算在此起兵反秦，希望您和桓楚能率军出征 。”
项梁说：“桓楚因为犯了罪正逃亡在外，除了我没人知道他的去处，请允许我把项羽叫来，让他奉命去找桓楚 。”于是，项梁就出去和项羽商量，不一会儿，项梁叔侄二人就进来了 。进来之后，项梁对项羽使了个眼色，然后大喝一声：“动手 。”项羽手起刀落，干净利落地杀掉了殷通 。项梁佩戴上郡守的印信，将郡守府里反抗的人统统杀掉，然后召集当地的豪强和官吏，宣布起兵反秦，不少人加入了他的队伍，就这样，项梁带着江东八千子弟，踏上了反秦的征程 。
公元前209年年底，陈胜兵败身亡 。但此时江东的项梁势力已经发展到了两万多人，由于他英勇善战，不少人都来归附 。当项梁军渡过淮河之后，又会合了英布和蒲将军两大农民军，队伍一下子就发展到了七万多人，不久，项梁在彭城一带击败秦嘉，将其部队收编，实力进一步壮大，成为继陈胜之后最大的反秦势力 。
当得知陈胜败亡、章邯趁势反攻的时候，项梁意识到起义军面临的严重形势 。此时，大大小小的反秦势力遍布各地，但各路起义军各自为战，互不统属，很容易被章邯和王离所率领的秦军各个击破 。在陈胜的号召下，齐、楚、燕、韩、赵、魏的旗号再次竖立在了中华大地上，他们大多是六国的旧贵族势力建立起来的新政权，是除项羽外较有实力的一些军事集团 。
面对严峻的形势，项梁决定凭借自己优异的战绩、强大的实力和楚国贵族后裔的身份，召集各路诸侯到薛城共同商讨建立反秦联盟事宜 。不久，薛城会议正式召开，凭借绝对的实力和崇高的威望，项梁成为各路义军的公认的领袖 。但范增建议项梁拥立放牛娃熊心为名义上的共主，以减少压力，更方便地团结各路义军，项梁答应了范增的计划，但实际上熊心只是一个傀儡，一切大权都牢牢掌握在项梁手中 。
薛城会议意义重大，它使各地分散的反秦势力联合起来，从战略上改变了起义军所面临的不利形势，大大提高了各路起义军的生存能力和作战能力 。更重要的是，这次会议确立了各路义军共同进攻章邯的决定，这就为后来发生的巨鹿之战奠定了基础 。
公元前208年7月，项梁率军攻破山东济宁 。但与此同时，章邯率领的秦军也一路打到了山东，正在围攻田荣所部 。田荣见势不妙，急忙向项梁求援，项梁一路急行军，长途奔袭，与田荣里应外合，大败章邯于东阿城下 。章邯收拾残兵向西夺路而逃 。项梁派项羽和刘邦一路紧追不舍，在今山东菏泽一带两军再次相遇，章邯战败，继续向西奔逃，一路逃到了濮阳 。不久，项梁挥师向濮阳进击，章邯出城迎战，两军在濮阳以东遭遇，打得十分激烈，最终秦军战败，章邯逃回濮阳城，坚守不出 。
这样，项梁在三个月的时间里三次击败章邯，秦军士气受到了极大的打击，同时，项梁也通过一次次的胜利巩固了自己的义军领袖地位，坚定了战胜秦军的决心 。
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