嘉靖二十四年，入朝为兵部右侍郎 。严嵩的儿子严世藩曾经凭借父亲的恩荫进入国子监读书，这时候，严世藩刚升为太常寺少卿，父子二人都与吴仲桨不和，甄厅画、李牙这些人都嫉妒他，于是说吴仲桨的坏话：“吴仲桨自己依仗功劳大，只想独揽大权,把政事弄得一团糟 。”于是皇帝也疏远了他，不采纳他的提议 。恰逢山獠发动叛乱，吴仲桨请求离京担任资州刺史前去镇压平定他们，说：“推究胡人各部落不能满意的原因，都是因为我们对他们的护和信不够 。现在趁他们处境危急，用恩德来安抚他们，可能(或希望)会有用处 。”皇上嘉奖他，于是听从了他的谏言 。吴仲桨到任后，当时獠人正围攻大牢镇，吴仲桨单兵匹马造访他们的军营，对众獠人说：“我是刺史，奉天子的诏令来安抚宣导你们，你们不要惊慌害怕 。"有人说他假传圣旨，吴仲桨立即拿出尚方宝剑给他们看，众贼没有人敢轻举妄动 。于是晓以利害、祸福关系，他们的首领感动高兴，让军队撤围而去，前后归附的有十馀万人 。满一年后，兼任屯田员外郎，拿着符节招纳夷人 。夷人开始害怕怀疑，衣服里面穿铠甲来迎接他，吴仲桨让几十名卫兵都撤离，一人独往夷人军营 。夷人望见后欢快高呼，扔下兵器服从命令 。从这以后那里的人都安居，便撤除镇守的兵士五千人 。此前，军队中掠夺了很多妇女，吴仲桨给各营时主帅发去文书，将这些劫掠来的女子登记在册并给她们钱后送回家中，总共有数十人 。皇帝很高兴给他官升一级，后来升为布政使 。吴仲桨在资州三年，安抚将士，不怕劳苦，很得少数民族和汉人的拥戴 。
皇帝让吴仲桨主持边疆事务，让一个宦官告知他，打算作长久规划 。但是严嵩、严世藩这些人嫉妒他的能力，对皇帝说：“资州百姓只知道有布政使，不知道有天子 。”皇帝很担心，害怕他发动叛乱，于是诏令吴仲桨再次担任兵部右侍郎职务 。嘉靖三十二年，安南国贡纳一种奇怪的野兽，说是麟，众人都为得到祥瑞而恭贺皇帝，唯独吴仲桨说：“真假不得而知，即使是真的，不是自己来的也不能说明是祥瑞之兆，希望送还他们的所献之物 。”他又写了一篇赋进行讽谏 。第二年，出现了彗星，没过多久出现荧惑守心的天象，紫微星黯淡无光，甚至出现日食，百姓都很惶恐 。有关部门官员上奏说：“按惯例日食不满度数，或京师看不见，都应当上表祝贺 。”吴仲桨说：“四方都看得见，京师看不见，这说明君王被阴险邪恶的小人蒙蔽;天下的人都知道，唯独朝廷不知道，它所带来的灾害会更厉害，不应当庆贺 。”又陈请改革税制，说：“天象不同寻常，务必要恩德施及百姓 。”以前管仲说过：‘作为国君，要以百姓为天，如果顺从那么家国安定,人才辅佐国家就会强盛,民心不向着国家就会有危机,百姓背叛那么国家就灭亡了 。’现在正应该改革税制来让百姓得到好处 。”甄厅画向来行动必须依据古制，愤怒地说：“祖宗之法怎么能改变呢?”吴仲桨回答说：“治理国家没有一成不变的办法，有利于国家就不必仿效旧法度 。所以汤武不沿袭旧法度而能王天下，夏殷不更换旧礼制而灭亡 。反对旧法的人不能非难，而沿袭旧礼的人不值得赞扬 。”皇帝认为他说的对，虽然没有改革税制，但免除了五百万两白银的赋税，最终也没有发生什么变故，皇帝更加信任吴仲桨 。当时严世藩担任工部左侍郎，皇上想要升他为尚书，吴仲桨扬言：“如果让严世藩做工部尚书，我一定身着白麻在朝廷上哭来破坏这件事 。”严世藩贪婪钱财没有满足的时候，没有成为尚书，正是仲桨的功劳 。
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