研究人员同样好奇人体中是否也有相同类型的微生物修饰的胆汁酸 ， 为此他们创建了质谱搜索工具（MASST） ， 并搜索了公共样本数据集中1004个通过质谱分析的人体样本 。 他们还通过质谱分析了大约3000份粪便样本 ， 样本来源于加州大学圣地亚哥分校医学院的大型公民科学项目“American Gut Project” 。 研究人员发现在小鼠中观察到的独特微生物修饰胆汁酸也存在于25.3％的人类样本中 ， 这种修饰的胆汁酸在婴儿和炎症性肠病或囊性纤维化患者中含量更高 。
胆汁酸在脂肪代谢中起着非常重要的作用 ， 它能够通过激活肠道内的胆汁酸受体将信息从肠道传递到身体其他部位 ， 胆汁酸受体激活后也会负反馈抑制胆汁酸的分泌 。 同时 ， 它还有助于调节肝脏中甘油三酯的水平和肠道中的体液 ， 因此在肝病和肥胖症中扮演着重要的角色 。 目前正在开发的几种药物中也有许多是通过激活胆汁酸受体来治疗肝脏疾病的[4] 。 而这项研究发现 ， 微生物修饰的胆汁酸会强烈刺激受体 ， 从而抑制肝脏中产生胆汁酸的基因表达 。 这一发现为微生物在驱动肝脏和其他疾病 ， 以及影响治疗药物活性方面的作用提出了更多的可能性 ， 也为未来针对受体的药物设计指出一种新的方向 。
2月27日在Nature上线的另一篇文章 Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+E. coli 中 ， 荷兰乌德勒支研究所的Ruben van Boxtel以及Hans Clevers研究组利用类器官模型 ， 提出了具有致病性的肠道细菌可以导致人类细胞癌症突变的证据[5] 。
结直肠癌一直都是世界范围内备受瞩目的癌症之一 。 肠道微生物一直以来都被认为与结直肠癌的癌变发展过程相关 。 虽然之前就有研究报道称 ， 有60%的结直肠癌病人的肠道中都带有一种可以造成基因毒性的大肠杆菌（E. coli） ， 能产生一种导致DNA突变的物质——colibactin（由大肠杆菌基因组中叫pks岛的一组基因合成） 。 Colibactin在体外培养的细胞和小鼠结直肠癌模型中都能够烷基化DNA双链中的腺嘌呤 ， 引起双链断裂进而造成DNA损伤 ， 引发癌变[6, 7] 。 但pks+大肠杆菌与人类结直肠细胞的突变位点之间的联系还不清楚 。
在这项最新研究中 ， 科学家们用模拟人类肠道的类器官模型来研究这一问题 。 类器官是在培养皿里培育出来的迷你版3D器官 。 研究人员将肠道中取出的干细胞放置在合适的生长环境中 ， 经过快速繁殖和发育 ， 长成一个迷你版肠道 ， 从组织结构上可以重现肠道的特征 。 随后研究人员对培养的肠道类器官内腔进行pks+大肠杆菌注射 ， 并以不能产生基因毒素物质的大肠杆菌作为阴性对照 。
通过免疫染色检验 ， 研究人员发现 ， pks+大肠杆菌在人肠道类器官中也能够引发双链内交联以及DNA双链损伤 。 在对此肠道类器官进行长达5个月的培养并持续注射pks+大肠杆菌后 ， 研究人员对其进行了全基因组测序分析 ， 结果发现 ， 注射pks+大肠杆菌的实验组中单碱基替换的比例显著增加 ， 有明显的T碱基替换的现象（图3） 。 而且在突变的胸腺嘌呤的位置的上游三个碱基倾向于是3个腺嘌呤 。 这些基因突变特征同样也在真实患者的肿瘤样本中存在 。
图3:pks+大肠杆菌注射的类器官中突变的胸腺嘧啶上游倾向于为三连腺嘌呤
研究人员对来自英国和荷兰的5500多个肿瘤样本的全基因组进行比对和分析 ， 结果显示类器官实验中发现的一些突变特征集中出现在结直肠癌来源的样本中 ， 并且在结直肠癌中最常见的突变均与类器官处理后出现的突变、缺失和插入相一致 。 这一结果暗示 ， 接触能产生colibacin的pks+大肠杆菌 ， 很有可能直接导致结直肠癌的突变 。 这项研究为进一步探明结直肠癌的致病机理以及临床诊断和预防提供了重要的参考依据 。
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