在对生命本源的幻想中 ， 人们总是前往隐秘之处寻找“不老泉” ， 而事实上 ， 生命不老的秘密或许在它最小的单位中——
3月26日 ， 我国科学家首次鉴定出使衰老间充质干细胞重获活力的“年轻因子”——多梳蛋白4（CBX4） ， 并对其功能进行了验证 ， 相关研究成果发布于《细胞报道》上 。
几天后的4月1日 ， 《公共科学图书馆·生物学》发表了同一科学家团队的另一个全新发现 ， 首次在人间充质干细胞中确立了“年轻通路”——YAP-FOXD1 ， 并证明该通路的激活可减轻细胞衰老及骨关节炎 。
如果说前者是科学家团队在干细胞中发现了“不老泉眼” ， 那么后者的研究则是“两点一线”地确定了细胞生命的“青春之河” 。
“该研究揭示了YAP-FOXD1通路在人干细胞去衰老及骨关节炎基因治疗中的作用与分子机制 。 ”论文通讯作者之一、中国科学院生物物理研究所研究员刘光慧介绍 ， 研究由中科院生物物理所刘光慧研究组同北京大学汤富酬研究组、中科院动物所曲静研究组合作完成 ， 研究团队历经五年的努力从纵横交织的细胞基因调控网络中 ， 证明了YAP-FOXD1通路的存在 ， 并通过细胞和动物水平的实验证明了它的功能 。
为癌基因“正名” YAP蛋白充当“年轻因子”
YAP-FOXD1通路中最先撞入科学家视野的是YAP蛋白 。 网上搜索YAP蛋白的“简历” ， 可以发现 ， 与它关系最密切的是一条被业内称为“河马通路”的Hippo信号通路 。
“河马通路”的上游一旦接收到抑制生长的信号 ， 经过一系列激酶磷酸化反应后 ， 最终以磷酸化的形式作用于下游效应因子YAP蛋白 ， 决定YAP蛋白的磷酸化与否 。
如果不被磷酸化 ， 没有磷酸化基团“尾巴”的拖累 ， YAP便能够轻易进入细胞核 ， 进入基因调控的大本营 。 这时YAP扮演的是“传令官” ， 它在大本营里的出现引来基因的活跃 ， 它会选择与自己的靶基因结合 ， “传令下去” ， 催促靶基因表达出相应的RNA和蛋白质 ， 从而影响细胞的生命活动 。
“我们首先找到了YAP ， 它是一个功能明确的转录辅助激活因子 。 ”刘光慧说 ， 在细胞核里YAP可以和它的转录因子“伙伴”TEAD结合 ， 共同激活下游靶基因的转录 。
YAP如果带上了磷酸化基团的“尾巴” ， 就会被阻滞留在细胞质中 ， YAP无法到细胞核中“传令” ， 下游基因的转录表达受到抑制 ， 细胞增殖也会受到抑制 。
有报道指出 ， 如果YAP进行频繁“传令”、不受节制 ， 将会让细胞无限制增殖 ， 进而可能引发肿瘤 ， 因此被认为是一种“癌基因” 。
YAP的特性给了研究团队两个任务：一是从功能上证明 ， 它的存在与否是否与细胞的“年轻态”相关；二是它如何把“命令”传递下去进而调控功能基因的功能呢？它的“接令员”是谁 ， 之前有没有被其他科学家找到呢？
为回答第一个问题 ， 团队从正反两个角度进行验证 。 “我们通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术 ， 发现了一系列可以延缓人类间充质干细胞衰老的蛋白 。 这些蛋白敲除后细胞会出现加速衰老的表型 。 ”论文第一作者、中国科学院生物物理研究所博士生付丽娜说 ， 基因敲除的工作开始于人胚胎干细胞 ， 通过导入3种不同质粒 ， 研究团队让人干细胞基因组中负责编码YAP蛋白的那段基因发生缺失 。
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