宇文护马上迎立宇文毓为帝 ， 是为北周明帝 。他的如意算盘是 ， 性情柔弱的宇文毓醉心诗词歌赋 ， 毫无政治抱负 ， 立他为帝 ， 不又是一个任自己摆布的傀儡么?
明帝即位后 ， 宇文护上表请求把朝政大权还给明帝 ， 明帝答应了他的请求 ， 但军国大事仍然委托于宇文护 。当上皇帝的明帝性格聪慧 ， 有识见胆量 ， 让宇文护都开始惧怕他 。
当时有一个叫李安的人 ， 以厨艺得宠于宇文护 ， 被提升为膳部下大夫 。武成二年(560年) ， 宇文护悄悄命令李安 ， 乘明帝进食之机在食物中下毒 ， 于是明帝卧病而死 。宇文护奉立宇文泰第四子宇文邕为帝 ， 是为北周武帝 。
接连害死三任皇帝后 ， 宇文护虽然依旧权倾朝野 ， 但毕竟树敌太多 ， 暗地里已经开始有不少朝臣密谋铲除他 。关键武帝宇文邕也是一个精明强干之人 ， 不甘做傀儡皇帝 。天和七年三月(572年) ， 这位跋扈多年的权臣气数终于到头了 。隐忍十几年年的武帝宇文邕在含仁殿设下圈套 ， 以迅雷不及掩耳之势诛杀宇文护 ， 为其子嗣、党羽也被逮捕诛杀 。
但是2年之后 ， 宇文邕下诏恢复宇文护及其诸子原来封爵 ， 追加宇文护谥号为“荡” ， 并将宇文护重新安葬 。
从公元557年到560年 ， 不过短短的三年多 ， 宇文护先后杀死了西魏恭帝元廓 ， 以及北周的闵帝宇文觉和明帝宇文毓 ， 当之无愧成为中国历史上杀皇帝的冠军 ， 在史书上留下“废三帝 ， 杀三帝”之恶名 。
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