永历十五年（1661年），吴三桂率清军入缅，索求桂王，十二月缅甸国王将桂王交于清军，次年四月桂王与其子等被吴三桂处死于昆明 。七月，李定国在勐腊得知桂王死讯，亦忧愤而死 。其后退守台湾郑成功集团沿用南明永历法统直到永历三十七年十二月郑克塽降清止，郑成功政权名义上一直奉朱术桂为监国，使用永历年号 。此后郑成功政权继续奉永历为正朔 。1683年，清军占领台湾，监国的宁靖王朱术桂自杀殉国，标志着南明最后一个政权的覆灭 。
南明最后一个政权灭亡的那年，顺治帝已经病死，他的儿子玄烨（音yè）即位，这就是清圣祖，也叫康熙帝 。康熙帝即位的时候，年纪才八岁 。一个是引清兵进关的吴三桂，一个叫尚可喜，一个叫耿仲明 。因为他们帮助清朝消灭南明，镇压农民军，清王朝认为他们有功，封吴三桂为平西王，驻防云南、贵州：尚可喜为平南王，驻防广东；耿仲明为靖南王，驻防福建，合起来叫做“三藩” 。
康熙帝果断地说：“吴三桂早有野心 。撤藩，他要反；不撤，他迟早也要反 。不如来个先发制人 。”接着，就下诏答复吴三桂，同意他撤藩 。诏令一下，吴三桂果然暴跳如雷 。他自以为是清朝开国老臣，现在年纪轻轻的皇帝居然撤他的权，就非反不可了 。
公元1673年，吴三桂在云南起兵 。为了笼络民心，他脱下清朝王爵的穿戴，换上明朝将军的盔甲，在永历帝的墓前假惺惺地痛哭一番，说是要替明王朝报仇雪恨 。但是，人们都记得很清楚，把清兵请进中原来的是吴三桂；最后杀死永历帝的，还是吴三桂 。现在他居然打起恢复明朝的旗号来，还能欺骗谁呢？
吴三桂在西南一带势力大，一开始，叛军打得很顺利，一直打到湖南 。他又派人跟广东的尚之信和福建的耿精忠联系，约他们一起叛变 。这两个藩王有吴三桂撑腰，也反了 。历史上把这件事称做“三藩之乱” 。
【康熙帝平定三藩,康熙的平定三藩】三藩一乱，整个南方都被叛军占领 。康熙帝并没有被他们吓倒，一面调兵遣将，集中兵力讨伐吴三桂；一面停止撤销尚之信、耿精忠的藩王称号，把他们稳住 。尚之信、耿精忠一看形势对吴三桂不利，又投降了 。
吴三桂开始打了一些胜仗，后来清兵越来越多，越打越强，吴三桂的力量渐渐削弱，处境十分孤立 。经过八年战争，他自己知道支撑不下去，连悔带恨，生了一场大病断了气 。公元1681年，清军分三路攻进云南昆明，吴三桂的孙子吴世璠自杀 。清军最后平定了叛乱势力，统一了南方 。
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