Peter John Ratcliffe
两个研究小组都发现 ， 不仅仅是在通常产生EPO的肾脏细胞中 ， 几乎所有组织中都存在氧感知机制 。
这些重要的发现表明 ， 该机制是普遍的 ， 并在许多不同的细胞类型中发挥功能 。
随后 ， 塞门扎希望找出介导这种反应的细胞成分 。在培养的肝细胞中 ， 他发现了一种蛋白质复合物 ， 它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合 。他将这种复合物命名为为缺氧诱导因子(HIF) 。塞门扎开始了对HIF复合物的广泛研究 ， 并于1995年发表了一些重要的发现 ， 包括编码HIF的基因的鉴定 。研究还发现 ， HIF包含两种不同的DNA结合蛋白 ， 即所谓的转录因子 ， 现在被称作HIF-1α和ARNT 。
基于上述成果 ， 研究人员可以开始着手解决 ， 还有哪些因素参与其中 ， 以及氧感知机制是如何运作的 。
VHL：意想不到的帮手
研究已知 ， 当氧含量很高时 ， 细胞含有的HIF-1α很少 。然而 ， 当氧含量很低 ， HIF-1α数量增加 ， 以便它可以结合 ， 从而调节促红细胞生成素基因 。
而在正常氧含量水平下 ， 一种被称作蛋白酶体（proteasome）的细胞机制（Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因此获得2004年诺贝尔化学奖） ， 会降解HIF-1α 。在这种情况下 ， 小肽泛素（ubiquitin）会结合HIF-1α蛋白 。泛素是蛋白酶体降解的标记 ， 而泛素如何以一种氧依赖性的方式结合HIF-1α仍然是一个核心问题 。
William G. Kaelin
答案意想不到 。大约在塞门扎和拉特克利夫还在研究EPO基因调控的同时 ， 癌症研究者凯林正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征（VHL病） 。这种遗传性疾病导致遗传性VHL突变家庭中某些癌症的风险显著增加 。
凯林证明VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质 。凯林还表明 ， 缺乏VHL功能基因的癌细胞表达异常高水平的低氧调节基因 ， 但当VHL基因被重新引入癌细胞时 ， 又恢复至正常水平 。
这是一条重要的线索 ， 表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的调控 。来自几个研究小组的其他线索表明 ， VHL是用泛素标记蛋白质的复合体的一部分 ， 标记它们在蛋白酶体中的降解 。
另外 ， 拉特克利夫和他的研究小组也发现了另一个关键：证明VHL可以与HIF-1α相互作用 ， 并且是正常氧水平下HIF-1α降解的条件 。
至此 ， HIF-1α和VHL之间的联系被找到 。
氧改变平衡
该领域的很多研究工作完成后 ， 仍然空白的是氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用 。
随后 ， 大量研究集中在HIF-1α蛋白的一个特定的部分 ， 这被认为对VHL依赖降解非常重要 。凯林和拉特克利夫均假设 ， 氧感知就存在于其中 。
2001年 ， 两篇同时发表的文章表明 ， 在正常氧含量下 ， 羟基被添加到HIF-1α两个特定位置 。这种蛋白质改性 ， 被称作脯氨酰羟化（ prolyl hydroxylation） ， 这使得VHL可以识别和结合HIF-1α ， 从而解释了在氧感知酶（所谓的脯氨酰羟化酶）的帮助下 ， 正常氧含量可以调控HIF-1α快速降解 。
拉特克利夫等人的进一步研究确定了脯氨酰羟化酶的作用 。研究还表明 ， HIF-1α基因激活由氧依赖性的羟基化调控 。
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