由此 , 三位新晋诺贝尔奖获得者阐明了氧感应机制 , 并展示了它是如何工作的 。
氧感知机制的重要性
这些诺贝尔奖得主的开创性工作 , 让我们对不同的氧水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解 。
氧感知允许细胞适应低氧水平的新陈代谢 。例如 , 在剧烈运动时的肌肉中、新血管的生成和红细胞的产生、免疫系统和许多其他生理功能等 , 氧感知均发挥关键作用 。值得一提的是 , 在胎儿发育过程中 , 氧感知对控制正常血管的形成和胎盘的发育也至关重要 。研究已经证明 , 若缺少了HIF-1基因 , 将导致胎儿死亡 。
因为其重要性 , 氧感知也是许多疾病的核心 。
例如 , 慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血 。如前所述 , 促红细胞生成素由肾脏细胞产生 , 对控制红细胞的形成至关重要 。
此外 , 氧调节机制在癌症中有重要作用 。在肿瘤中 , 氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢 , 以有效地增殖癌细胞 。
目前 , 一些实验室和制药公司也正在努力 , 致力于开发能够通过激活或阻断氧感知机制来干预不同疾病的药物 。
三位获奖者的关键成果:
Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684
Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514
Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275
Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468
Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472
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