1633年(崇祯六年)冬，农民军转进至明军力量薄弱的豫西楚北，以郧阳为中心，分部来往穿插于豫楚川陕之间，进行游击性质的流动作战 。洪承畴为改变被动局面，以重兵包围起义中心地区，实施重点进攻，高迎祥义军接连败于确山、朱仙镇(今河南开封市西南)等地，被迫转入西部山区 。明廷为改变“事权不一、相互观望”被动局面，改用“集中兵力，全面围剿”方针 。
1634年(崇祯七年)十二月，明思宗朱由检撤掉围剿失败的陈奇瑜，洪承畴仍任陕西三边总督，但以功加太子太保、兵部尚书衔，总督河南、山西、陕西、湖广、四川五省军务，成为明廷镇压农民起义的主要军事统帅 。当其调动官军入陕，重新组织围攻时，当时农民军聚集在陕西的有20余万人，其中以闯王高迎祥，及其部属李自成的力量最为强大 。洪承畴命总兵贺人龙、左光先出兵夹击，义军突围东走，转进灵宝、汜水(均在河南) 。
1635年(崇祯八年)一月，洪承畴率主力出潼关，在河南信阳大会诸将，准备对起义军实行大规模的军事围剿 。此时，清军入边，破昌平等16城，朱由检急调卢象升率军驰援，中原压力减轻 。张献忠乘机复起，联合罗汝才等部20余万人，沿江东进，分散活动于蕲州、霍山一带 。
1637年(崇祯十年)，朱由检再命熊文灿为五省总督，增派禁军1200人，组织新的围剿 。李自成进军四川，一度破城十余座，并攻克甘肃的宁州、羌州，入七盘关，但在1638年(崇祯十一年)返陕时，在洮河一带遭洪承畴及孙传庭军袭击，败走岷州 。与此同时，张献忠在南阳亦为左良玉军击败，负伤退谷城 。熊文灿遂改围剿为招抚 。刘国能、张天琳、张献忠、罗汝才先后降明或就抚 。李自成率残部活动于川陕边境山区 。
1639年(崇祯十二年)十月，陕西最后一股“贼军”李自成部在流窜途中，被洪承畴令总兵马科、左光先领兵截击 。李自成回师转东，洪承畴又令曹变蛟潼关设伏邀击，李自成大败，仅余18骑走入陕南商洛山中，农民起义陷入低潮 。
兵败松锦
1638年(明崇祯十一年、清崇德三年)九月，清军两路南下，京师戒严 。两面受敌的明朝不得不从西线把主帅洪承畴调来，与孙传庭率军入卫 。是年秋，皇太极领兵攻占义州，以此为基地，展开对锦州的围攻战 。崇祯帝也极力加强对山海关和锦州的防守 。
1639年(明崇祯十二年、清崇德四年)初，洪承畴调任蓟辽总督，领陕西兵东来，与山海关马科、宁远吴三桂两镇合兵 。锦州有松山、杏山、塔山三城，相为犄角 。
1640年(明崇祯十三年、清崇德五年)冬，清军攻锦州及宁远，洪承畴派兵出援，败于塔山、杏山 。
1641年(明崇祯十四年、清崇德六年)春，为挽救辽东危局，明廷遣洪承畴率宣府总兵杨国柱、大同总兵王朴、密云总兵唐通、蓟州总兵白广恩、玉田总兵曹变蛟、山海关总兵马科、前屯卫总兵王廷臣、宁远总兵吴三桂等所谓八总兵兵马，领精锐十三万、马四万来援，集结宁远，与清兵会战 。三月，皇太极发大兵采取长期围困锦州的方针，势在必克 。洪承畴主张徐徐逼近锦州，步步立营，且战且守，勿轻浪战 。但兵部尚书陈新甲促战，在崇祯皇帝也希望持重的情况下，采取了速战速决的方针 。八月，皇太极得知明援兵已到，便亲率大军从盛京赶来赴援，驻扎在松山、杏山之间，部署在明军的南面，济尔哈朗军攻锦州外城，截断松、杏间明军的联系，切断明军粮道，断绝洪承畴归路 。洪承畴主张决一死战，而各部总兵官主张南撤，最后集议背山突围 。最后十数万人土崩瓦解 。
被俘降清
1642年(明崇祯十五年、清崇德七年)一月，洪承畴听说朝廷援军赶到，又派6000人马出城夜袭，被清军战败 。松山一直被围困了半年之久，城中粮食殆尽，松山副将夏承德叩请清军，愿拿儿子夏舒做人质约降 。三月，清军应邀夜攻，松山城破，洪承畴、巡抚邱民仰被俘，总兵曹变蛟等将领被杀 。洪承畴被俘后，锦州守将祖大寿，便走出内城，率众出降 。塔山、杏山也相继落入清军之手，明军的锦宁防线，实际上已不复存在 。
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