人取桥之战後 ， 伊达政宗的名声又再进一步提高 ， 南陆奥的形势亦由对佐竹义重有利转回到伊达政宗身上 。伊达政宗在人取桥之战後的翌年 ， 即天正十四年（1586年）四月从小滨城出发 ， 再度派兵包围二本松城 。七月十六日在相马义胤的调停下 ， 二本松城投降 ， 田山国王丸逃往会津依靠芦名氏 ， 奥州田山氏灭亡 。十二月在相马义胤的调停下 ， 与佐竹、芦名、结城氏停战 。同时芦名盛隆的遗儿芦名龟王丸因庖疮病逝而断嗣 ， 伊达政宗欲派遣其弟小次郎继承芦名氏家督一职不果 。翌年三月佐竹义重派遣次子白河义广继承芦名氏改名芦名盛重 ， 使伊达政宗对芦名氏不满 ， 继而挑起他侵吞芦名盛重领地的决心 。天正十六年（1588年）二月二日伊达政宗派遣其家臣进攻大崎义隆战败 ， 自此南陆奥又起纷乱 。五月伊达政宗就田村郡的争端 ， 与相马义胤反目 。六月佐竹‧芦名联合军入侵伊达氏的安积郡 ， 伊达政宗派兵抵抗 。最後在同年七月 ， 伊达政宗先是透过岩城常隆及石川昭光的调停 ， 於十六日与佐竹义重他们停战；六日後在伊达政宗之母保春院的调停下 ， 与大崎义隆及最上义光议和 。这次议和虽然为南陆奥地区带来和平 ， 但是这只不过是暴风雨前的平静而已 。
踏入天正十七年（1589年） ， 南陆奥形势产生急剧的变化 。四月在最上义光的游说下 ， 大崎义隆向伊达政宗臣服 ， 结束大崎氏与伊达氏之间长期为奥州探题之争 。伊达政宗解决北方的事务後 ， 决定全面向南方扩张 ， 其目标是芦名盛重 。此时田村宗显因纠纷而遭到相马义胤及岩城常隆的攻击 ， 伊达政宗决意支援田村宗显 。同月二十二日伊达政宗从米泽城出兵进攻芦名盛重 ， 五月攻陷芦名的安子ヶ岛城及高玉城 ， 芦名盛重的亲伊达氏家臣猪苗代盛国更成为伊达政宗的内应；接著於同月十九日转攻相马义胤 ， 攻陷驹ケ峰城 。伊达政宗将本营迁往猪苗代城 ， 准备继续入侵芦名盛重领地 。六月五日伊达政宗率领二万三千大军在猪苗代湖北方磐梯山麓的摺上原与率领一万六千大军的芦名盛重爆发摺上原之战 。芦名盛重惨败逃往主城黑川城 ， 伊达政宗乘势侵占芦名盛重其馀领地 。伊达政宗继续追击芦名盛重 ， 六日进至[土盐]川；七日与从米泽街道南下的支队合流包围黑川城 ， 十日夜芦名盛重仅率三十骑逃往常陆依靠其父佐竹义重 。翌日伊达政宗在芦名军投降下进入黑川城 ， 原属芦名盛重的会津、大沼、河沼、耶摩四郡被伊达政宗吞并 ， 芦名氏灭亡 。接著七月二十六日亲佐竹氏的结城义亲向伊达政宗称臣 ， 伊达政宗在南陆奥的敌对势力仅存二阶堂盛义 ， 同年十月攻陷须贺川城 ， 二阶堂氏灭亡 。翌月石川昭光及岩城常隆均向伊达政宗臣服 。此时奥羽六十六郡中 ， 有三十多郡落入伊达政宗手中 。石高数约为一百一十四万石 ， 创建伊达氏史上最大的版图 。
伊达政宗在创立伊达氏最大版图之时 ， 引起丰臣秀吉的不满 。摺上原之战前 ， 丰臣秀吉曾下令奥州一地不得私战 。伊达政宗打破禁令消灭芦名氏一事引致丰臣秀吉对其不满 ， 一方面命令伊达政宗亲自上京解释 ， 一方面向越後的上杉景胜及佐竹义重发出对伊达政宗的讨伐令 。伊达政宗於是在天正十七年（1589年）九月三日派遣家臣上京解释 ， 同时也巴结丰臣秀吉侧近的浅野长政及丰臣秀次等人 ， 使伊达政宗与丰臣秀吉之间的关系得以缓和 。伊达政宗击败芦名盛重後 ， 将目标转到常陆的佐竹义重身上 ， 与北条氏直、结城晴朝联合对付佐竹义重 。但是此时丰臣秀吉却在天正十八年（1590年）一月二十日送信予伊达政宗 ， 要求出兵前往小田原讨伐伊达政宗的长年友邦北条氏直 。伊达政宗原是打算在丰臣秀吉亲自进攻小田原城前讨伐佐竹义重 ， 但是丰臣秀吉却在同年三月一日从京都出发进攻小田原城 ， 而不少奥州大名及佐竹义重均已出发前往小田原城 ， 更不幸的是伊达政宗从其友好东海道大名德川家康及浅野长政接到丰臣秀吉出发进攻小田原城的报告时已是三月十八日 ， 无法如期到达小田原城 。伊达政宗就对丰臣秀吉服从问题向各家臣谘询 ， 最终接受片仓景纲之议 ， 为了保存伊达一族命脉服从丰臣秀吉出兵小田原 ， 但在伊达政宗整顿军备出发小田原前夕 ， 伊达氏内部却出现不稳局面 ， 更发生伊达政宗毒杀不遂事件 。
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