冬天来了 ， 又到了看极光的季节 。 极光这么壮美的景色 ， 看过的人必定终身难忘 ， 比如英国科学家David Glover ， 就把他发现的一种蛋白激酶命名为极光激酶 ， 因为这种激酶的突变 ， 会让纺锤体产生缺陷 ， 形似北极光[1] 。
纺锤体缺陷 ， 一看就跟遗传物质有关 ， 或许极光激酶还跟肿瘤有关？确实 ， 很多肿瘤中都存在极光激酶的过表达或基因扩增 ， 而极光激酶也被认为是一个有前途的抗癌靶点[2] 。
近日 ， 极光激酶在肿瘤中的又一个作用被发现了 。 加州大学旧金山分校的Khyati Shah和 Sourav Bandyopadhyay等发现 ， 极光激酶参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程 ， 联合使用EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂 ， 在小鼠中可以增强疗效 ， 推迟耐药 。 这项研究发表在《自然医学》上[3] 。
故事要从表皮生长因子受体（EGFR）说起 。 EGFR是一种酪氨酸激酶受体 ， 它的过表达或过度激活在非小细胞肺癌、乳腺癌等很多肿瘤的发生中都有重要作用 。 靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制剂 ， 也在存在EGFR突变的非小细胞肺癌中产生了明显的效果[4] 。
效果好是好 ， 可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制剂后 ， 肿瘤耐药了[5] 。 为此 ， 人们又开发了第二代、第三代的EGFR抑制剂 ， 可耐药的问题依然存在[6] 。 虽说第四代的EGFR抑制剂也在研发中 ， 可这么下去就没个头了 。
【科学家发现肺癌耐EGFR抑制剂的阿喀琉斯之踵】还是先搞清楚癌细胞是怎么对第三代EGFR抑制剂耐药的吧 。
研究人员向4个EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系中 ， 逐渐加入第三代EGFR抑制剂osimertinib或rociletinib ， 诱导这些细胞产生耐药性 。 与诱导前相比 ， 每种细胞的半最大抑制浓度都增加了10倍 。
在这些诱导出的耐药细胞中 ， 还出现了交叉耐药的情况 。 似乎它们的耐药机制是相同的！这绝对是个好消息 。
然而研究人员没有高兴太久 ， 对这些耐药细胞株的全外显子测序发现 ， 这些细胞株间 ， 没有重复的突变 ， 也没发现EGFR的二次突变 。
此外 ， 这些细胞停药一段时间后 ， 耐药性也消失了 ， 它们的耐药机制是可逆的 ， 而非通过基因突变产生的！
找不到耐药驱动因素 ， 研究人员只好在化合物库中 ， 通过筛选能去除耐药细胞耐药性的药物 ， 来找出这些耐药细胞的耐药机制 。 这个效率嘛 ， 简直就是瞎猫去撞死耗子 。
不过还真让他们撞上了 。 研究人员发现两种极光激酶抑制剂AZD1152和VX680 ， 与EGFR抑制剂间有明显的协同作用 。 不得不说 ， 科学研究中 ， 好运气也是很重要的 。
耐药的肺癌细胞中 ， 极光激酶A（AURKA）被自磷酸化激活了 。 而另外两种极光激酶的表达量、激活情况 ， 相比不耐药的 ， 都没有明显变化 。 看来肺癌细胞的耐药机制中 ， AURKA脱不了干系 。
在促进AURKA自磷酸化的上游调控因子中 ， 研究人员发现非洲爪蟾驱动蛋白样蛋白靶蛋白2（TPX2 ， 好拗口的中文名） ， 在各个耐药细胞株中都增多了 ， 应该就是TPX2增加了AURKA的激活 。
机制搞清楚了 ， 接下来就是治疗效果了 。
在移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中 ， 单独使用极光激酶抑制剂MLN8237几乎没有阻止肿瘤生长 ， 而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长 ， 但这两个药物联合使用后 ， 肿瘤的生长被极大的抑制了 。
除了第三代EGFR抑制剂 ， 极光激酶与第一代的 erlotinib或第二代的afatinib联合使用 ， 也能在体外增强抑制肿瘤的效果 ， 推迟耐药性出现的时间 。
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