“即便《我不是药神》中那款所谓‘靶向神药’的原型格列卫 ， 患者使用5年后也会出现耐药现象 。 ”中国工程院院士、肿瘤病因学家程书钧说 ， 若干年来 ， 人们希望以基因为线索“钳制”肿瘤 ， 似乎难以长效 。 “看到巨大的进步 ， 以为肿瘤要攻破了 ， 几年后却会发现这个方法有限 。 ”
追踪基因到底能不能接近到肿瘤发生的“真相”？用基因检测、靶向治疗的方法 ， 究竟有没有可能在未来“治本”？如果追踪基因绕了远路 ， 那么有没有什么捷径呢？
近日 ， 香山会议召开第645次学术会议 ， 议题为“后基因组时代与肿瘤转化医学” 。 研讨肿瘤多学科治疗的新技术和可能的未来 。
基因突变不一定“癌变”
“癌变”细胞会发生基因突变 ， 但有基因突变的细胞 ， 并不一定发生癌变 。
为了弄清楚什么导致了“癌变” ， 必须先摸清肿瘤细胞的基因组有什么特点 ， 美国重大科研项目“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas ， TCGA）2006年启动 ， 预计耗资1亿美元 ， 但几经追资 ， 经费支出远远超出预算 。 对33种共1万例人肿瘤样本进行基因测序分析 ， 最终来自16个国家的科学家们相互协作发现了近1000万个癌症相关突变 。
“他们最终确定发现了299个癌症驱动基因 。 ”程书钧说 ， 但是临床上 ， 人们却发现了“捉摸不定”的问题 ， 同一类型肿瘤的不同人 ， 基因突变差异很大；甚至同一患者的同一肿瘤内部的不同细胞之间 ， 基因突变也有差异 。
如果癌症驱动基因是“癌变”与否的决定性因素 ， 又怎么能存在殊途同归呢？肿瘤基因突变学说遭遇挑战 。
靶向抗癌药格列卫正是由于对抗染色体DNA易位所造成的细胞的“异变”才奏效 ， 但对它的抗药性的产生 ， 说明会出现新的变异细胞 ， 想办法“逃”出了格列卫阻控的通道 。
“如果从根源上全面认识肿瘤的发生发展和演进转归 ， 难以在时间和空间上锁定治愈肿瘤的关键 。 ”程书钧说 。
“目前有近百个分子靶向药物是基于基因相关的细胞癌变机制研发出来 ， 已广泛应用于肿瘤的临床治疗 。 ”北京大学肿瘤医院、北京市肿瘤防治研究所分子肿瘤学研究室吕有勇教授说 ， 但这些研究结论是建立在有限的基因分析基础上 。
蛋白质检测更有优势
如果说基因是一把“钥匙” ， 蛋白质更像一把“锁”——基因需要通过蛋白质的作用 ， 才能打开“门”看个究竟 。 然而 ， 问题是 ， 蛋白质这把“锁” ， 有很多把“钥匙”能够打开 。
那么 ， 研究可不可以从更直接的“锁”入手？
“蛋白质更加下游 ， 离结果更近 。 ”国家蛋白质科学中心教授秦钧说 ， 作为生命的直接执行者 ， 蛋白质和基因相比在医学上应有更大的优势 。
蛋白质组学的概念1994年诞生 ， 但是名气和普及度不如基因组学 。
“在检测技术上 ， 蛋白质存在很大的难度 。 ”秦钧分析其中的原因 ， 由于蛋白质不像DNA可以扩增 ， 其大规模检测一直充满挑战 。
高通量DNA测序仪的发明使得对单个基因组的检测从13年变成了现在的不到半小时 ， 速度的指数倍提升成就了今天基因测序技术的大规模科学研究、临床使用 。 和基因检测类似 ， 更高效的色谱—质谱仪的应用和蛋白组样本制备的完善 ， 从2013年开始 ， 让人们获得了检测蛋白组的手段和工具 。
“对于生物样本的蛋白检测 ， 需要一下子检测1万多个蛋白质 。 ”秦钧说 ， 而实现短时间内检测大量的样本 ， 才能够使蛋白质组技术真正得到应用 。
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